E235｜20年内CAR-T治愈癌症？与刘诚博士聊聊癌症治疗的底层哲学

主持人：对生物医药行业有所关注的朋友可能会注意到，从2025年开始，体内CAR-T这个方向突然火了。CAR-T疗法，这种价格百万元的抗癌疗法，博的细胞药，全球头部的跨国药企，包括阿斯利康、艾伯维、吉利德、BMS等都开始密集出手，以数亿到数十亿美金的金额，收购那些还没有产品获批上市、核心管线产品还处于临床1期、2期，甚至临床前阶段的体内CAR-T公司。而进入2026年之后，这股热潮还在继续。仅礼来一家，就已经连续两次出手收购体内CAR-T公司。最新的一起交易发生在刚刚过去的4月20日，这笔交易总金额最高可达70亿美元，其中包括32.5亿美元的预付款。被收购公司本身还没有上市产品，最领先的管线KLN1010是一款面向复发、难治性、多发性骨髓瘤的体内CAR-T疗法，目前还处在临床1期阶段。但与此同时，很多听众可能更熟悉的还是体外CAR-T。这类疗法已经在美国和中国都有多个产品获批上市，价格不菲——在中国，一针的定价高达百万元人民币，而在美国，通常一针的定价在50万美元上下。

主持人：大家好，欢迎收听本期节目，我是雨珊，今天和我一起主持的还有泓君。我们今天非常荣幸地邀请到Eureka Therapeutics的创始人兼CEO刘诚博士，作为本期节目的嘉宾。先请刘博士和我们的听众打个招呼，也做一个简单的自我介绍。

刘诚：大家好，我所在的公司Eureka Therapeutics，2014年就开始了CAR-T的工作。我们主要专注于用CAR-T来治疗晚期实体瘤，做得最前沿的适应症是肝癌，现在在美国处于临床二期，近期内将进入临床三期。我个人早年也做过多发性骨髓瘤，做的是体外CAR-T生产，这个产品现在在BMS，两个项目都在临床三期。体内CAR-T我认为是又掀起了医药行业对CAR-T的第二次热潮，第一次热潮大概在10年前。我觉得这次的热潮，对CAR-T领域将会带来一个非常积极、正面的影响。

主持人：CAR-T被很多人看作可能改写癌症治疗，甚至改写整个细胞治疗产业的一种技术。体内CAR-T为什么会在今天突然成为大药企争相下注的新战场？首先我想用一个最基础、但可能也是最关键的问题请教刘博士：CAR-T到底是什么？

刘诚：这个话题非常有意思。我想先从哲学层面去解释什么是CAR-T。大家都知道，对于癌症治疗，药物治疗实际上是一个外界的因子。像现在我们所知道的化药还是生物药，包括抗体、ADC等最近很火的疗法，都是用外力杀死肿瘤细胞，这是一个基本的思路。CAR-T说到实质，就是用患者自己身上的免疫细胞，借助人的力量去进行一些改造，来增强它的功能，用病人自己的免疫细胞来治疗病人自己的癌症。这个观念本身就是一场革命。癌症本身是自体的细胞发生了变异成为致病源，用外力去治疗，终究有很多局限性。那么为什么大家对CAR-T这么热衷，认为它是一种不能说是终极、但接近终极的治疗方法？它的核心思想内核，就是最终要靠病人自身免疫系统的激活和改造，来把自己的病治好。所以我想先解释一下这个概念。

主持人：那么从操作上来说，CAR-T跟其他的医药有一个截然的区别。它不是一个药——咱们说的药，大家一想就觉得是装在瓶子里的一个东西。CAR-T本身是一个细胞治疗，它是用一个活的免疫细胞去杀死一个活的癌症细胞，它不是装在瓶子里的一个死东西、一个化学成分。另外一个层面的概念就是说，它是要通过最新的基因编辑技术，来赋予、改造病人本身的免疫细胞。

刘诚：那我倒退过来讲，就说为什么患者自己的免疫细胞不去主动进攻癌症细胞呢？这个核心的原因就是，因为癌症是我们自己的细胞变成了癌症细胞，而我们自身的免疫系统，它是不会自动攻击自身细胞的。患者的免疫细胞看不见我们的癌症细胞。还有一种可能就是，它其实看得见，但是由于各种各样的原因，它的免疫原性被抑制了，它也是无能为力。那么CAR-T实际上赋予的是两个功能，通过基因编辑的手段：一个是让病人自己的免疫细胞看得见癌症细胞了，这个是通过赋予它一个编辑的抗体基因——一个抗体能够识别癌症细胞上的一个靶点——来完成这样一个功能。第二个赋予的功能，也就是说即使它看见了，还能够不被抑制，这也是通过基因工程编辑的手段来完成的。这就是CAR-T治疗的实质。

主持人：我来解释一下，CAR-T如果翻译成中文的话，它叫做嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。其实刚才刘博士也提到，CAR-T做基因编辑的目的，是为了让我们自身的免疫细胞可以去识别我们体内的癌症细胞。这个里面它加入的是一个抗体基因，去识别靶点。那对于不太了解抗原抗体以及靶点这个概念的听众，我们怎么去帮他们理解一下这个概念呢？

刘诚：咱们拨掉这些专业术语吧。你把CAR-T就想象成一个军舰，它得有一个导航系统，它这个导航系统就是上面的嵌合受体，或者说这个抗体——这个嵌合受体是通过赋予它一个抗体编辑基因来实现的。它的目标就能够引导这个细胞找到癌症细胞。那怎么找到癌症细胞呢？就是这个抗体能够看得见癌症细胞膜表面表达的一个蛋白，我们把它叫靶点，这个靶点也被称作是一个抗原。

主持人：其实我们现在看到，有很多已上市的是体外CAR-T的技术，而很多大的药企又在做体内CAR-T，可不可以请刘博士帮我们来讲解一下，CAR-T这个技术到底经过了一些什么样的变化，为什么会有这样一个迭代的变化？

刘诚：我说十年前开始活跃起来的这个CAR-T，它的制作过程是这样的：首先把病人体内的免疫细胞，用一个叫Leukapheresis的方法提取出来。这个方法实际上在临床上是一个非常普遍和常规的操作，病人躺在病床上躺两个小时，旁边有一个仪器可以插到你的静脉里头……

刘诚：你的血就在这个机器里头完成一个外循环，这个机器在外循环的过程中，就能把患者体内的免疫细胞分离出来。实验室里头呢，就会通过一系列的方法把它进行编辑，使细胞具备了能够识别癌症细胞的功能，同时也具备了识别以后就能够杀死它的这样一个功能。第三步还要扩增，因为它的量不够，在体外大概能够扩增十倍到一百倍，然后再把它送回到医院，用静脉回输的办法，送还给这个病人体内。被精心改造过的这个免疫细胞呢，就通过你的静脉进入血液循环，它就可以去寻找癌症细胞，主动地去杀死癌症细胞。

在过去的十年里头，在体内CAR-T完成之前，我们把它叫体外CAR-T。当时这个出现以后呢，在医药行业就有个很大的争论，到底它是个技术还是个药？因为这个很牵涉到它的监管，如果是个技术，那就像换心脏换肝一样。CAR-T我刚描述下来，你可以说它实际上是个技术，可是经过医药行业还有监管部门多次的沟通和辩论，以美国为主，把CAR-T是用药来定义，同时用药来进行监管的。

因此这就在商业上产生了一个很大的矛盾，因为它就像做了一个手术一样，可是那个手术你怎么去把它规模化？这个CAR-T技术它实际上是针对每一个患者单独去制备的，它是一个高度个性化的治疗，它不是大规模生产出某一个药，然后分发到药房，从药房再通过医生的处方发给病人的。它是倒过来的，是医生认为这个病人适合接受CAR-T治疗，然后再去完成整个CAR-T的制备，它是一对一针对这个患者的。那么可以想象，它的制备过程费用就会很高，它最后的药价也就很高。国内经常把CAR-T治疗叫天价药，国内的CAR-T CD19靶点的每一个病人一次疗程都在一百万人民币以上，这个就给患者带来很大的负担。同时即使这么高的药价，药厂也不怎么赚钱，因为生产成本太高，生产的过程也很复杂，还有冷链运输来往的问题。因此大家都很呼吁，有什么办法我们仍然能够把这么好的一个革命性的技术带给患者，同时能够解决成本的问题，让公司能赚钱，这就是孕育了今天的体内CAR-T的背景。

泓君：您提到，因为它是一个非常个性化的生产过程，也导致它的费用很高。那我想这个里边可能也有一些技术上的困难，像您提到它需要在实验室里边做基因编辑，还要把免疫细胞扩增，就是把它变多，再进入到体内循环，这个基因可能还要进入到人体内。那我想这个里边可能很自然地就会出现一些大家常常提到的CAR-T疗法的问题：扩增量到底要增到什么程度，到了体内它可能是一个合适的量，多了或者少了可能会有一些问题；还有这个基因进到了体内，它是不是可以到我们想要它去的地方，它在这个地方是会持续地存在——就好像我们转基因了一样，会不会是一个问题——还是说它可能只是一个短暂的表达。也想请刘诚博士帮我们再介绍一下，就从一个技术的角度，CAR-T怎样可以实现一个好的疗效，它在技术上会存在哪些挑战，这可能也是导致后面不断有技术演进的一些原因，对吧？

刘诚：好，我先讲一下CAR-T，为什么说疗效好，它好到什么程度？我给大家一个背景：在CAR-T治疗之前，尤其晚期癌症，如果一个药有10%的疗效，FDA就会批准它，就可以成为商业化的。那10%的疗效是个什么概念呢？是100个病人用了这个药，如果有10个病人有帮助，对它的肿瘤的生长有抑制，延长它的生存期，这就认为是有效。可是老百姓就会问，那剩下的90个病人呢？剩下90个病人也会用同样的药，花了同样的钱，但是没有任何好处。但这是一个残酷的现实，这实际上也是医药领域一个大家不太放在桌面上讨论的话题——实际上在癌症药上，大部分的患者接受治疗，花了很多的钱，但实际上受益的永远是少数。有些药能够达到20%，当然我不能一概而论，还是有很多非常特殊的药疗效很高的，但是一般的癌症药，也就是在10%、20%这样一个区间里，那么大部分的病人不仅花了钱没有效，而且也会耽误病程。

可是CAR-T呢，从它诞生开始，它针对的是最晚期的血液病，不管是AML，还是ALL，还是现在我们说的最近最火的多发性骨髓瘤，它的疗效都已经达到了90%，医疗界和医药行业对癌症治疗的整个概念就改变了，这是一个革命性的突破。第二个，在这90%的病人有效当中，有一半的病人几乎可以达到治愈，有很大部分的病人可以超过五年生存期。大家都知道，现在跟踪第一代CAR-T CD19已经有十几年的历史了，接近40%的病人到今天仍然活着，生存期已经超过了七年。在癌症治疗上，这几乎被认为是治愈了，这是完全翻天覆地的。说的这都是末线的病人——早期病人有很多病人本来就容易康复的，但我说的是CAR-T从诞生起，它治疗的病人都是已有的所有治疗手段都失败的病人，接受了CAR-T治疗，你还能得到这么高的疗效和这么高的治愈率，这就是人们对它掀起那么大热情的原因。

但是因为它的成本太贵——刚刚你讲了很多问题，它的那些副作用问题倒不是一个特别大的问题，但它带来的还是一个成本问题。因为每一个病人要单独为她制备CAR-T，大家都知道医药行业的规定，把它作为药来监管的，那么每一个病人的每一批CAR-T都要完成单独的QA/QC检验，她所花的成本和时间，就催生了她的成本不可控。

泓君：请问CAR-T一般要多长时间呢，整个这个流程下来？

刘诚：在过去的这段时间里，实际上CAR-T的制备走过了几个阶段。传统的CAR-T，也就是说今天第一代在临床上已经商业化的CAR-T，整个的流程，我们把它叫Vein-to-Vein，从病人身上取免疫细胞，到能够回输回去，常规操作是28天。这个几乎中间是无缝连接的——从取出来，当天就要送到实验室去制备，整个制备的过程大概是9到10天，然后再要花两个星期的时间进行质检，然后再运输回医院，医院再安排回输，所以Vein-to-Vein基本上在一个月左右。

能不能再快一点？于是有一个新的技术产生，就叫Fast CAR，就是怎么缩短生产，从9到10天把它缩短成3天、2天，但是你仍然改变不了后面质检的时间，也改变不了路上运输的时间。

以下是整理后的对话稿：

**刘诚：** 说它的缩减是有限的，于是大家想能不能用异体CAR-T，就是用正常人捐献出来的免疫细胞，然后事先就把它编辑好、生产好，等到有病人来了，就用治备好的CAR-T直接输给这个病人。它的区别就是免疫细胞不是患者本人的了，而是一个捐献者的免疫细胞。这种就叫异体CAR-T，叫Allogeneic CAR-T。那么这个在某种程度上可以解决时间问题，成本上基本上也是集中生产，成本可以大大降下来。因此这个Allogeneic CAR-T在过去的七八年里实际上也非常火热，它刚刚出来的时候一点不比今天的体内CAR-T差，大家认为这也能够解决大家对体外CAR-T——叫Autologous，自体CAR-T——的这些问题。遗憾的是，Allogeneic CAR-T在过去几年已经证明了，它的疗效远远不如自体CAR-T的疗效好。异体的免疫细胞进入患者体内以后，很快就会被病人自身认为是一个异源的细胞入侵，就会有一系列免疫反应。异体的细胞在病人体内的存活时间很短，没有足够的时间让它去完成把肿瘤细胞清除干净的功能，它就已经被病人自身的免疫系统排斥掉了。这个是CAR-T领域非常让人遗憾的事情，到现在大家还在前赴后继地做，但是已经冷下来了，就是因为很多临床试验还是让人很失望。

**泓君：** 我相信这个异体CAR-T……因为现在还有大的公司在做这个临床试验吗？大家肯定也会想办法去解决排异的这个问题，那大家在这件事情上都有什么样的尝试，为什么它不是很有效呢？

**刘诚：** 它有几重的原因。一个是你要解决这个问题，编辑就变得很复杂。第一个，你要解决异体的免疫细胞进到患者体内，还存在一个风险，就是异体的免疫细胞会攻击患者正常细胞，因此很多技术都在想怎么能够去掉这一点，这本身就是一个很头疼的事情，就是GVHD，Graft versus Host Disease。第二个问题就是你怎么解决进去以后它被病人本身的免疫系统识别、清除这样一个问题。但总的来说，当你做了这么多基因改造以后，这个T细胞很多功能就丧失了，而且很多东西它可能根本上就无法解决，因为你敲除掉一两个基因，患者的免疫系统仍然能够把它视作是外来侵入的细胞来清除掉它。

**泓君：** 对，那这样的话，我们就说到了异体CAR-T效果有一点让人遗憾，那么后面大家就开始探索体内的CAR-T，对吧？

**刘诚：** 对，体内的CAR-T至少从今天来说，从概念上完美地解决了这个问题，同时又保持了是自身的免疫细胞被改造、自己的免疫细胞来治自己的病，同时又把整个的治备过程在患者自身体内完成，而不用拿出来走那么一个复杂的流程。第二点呢，因为这个过程我们让病人体内做基因工程的改造，而给它提供改造手段的，又是一个可以装到瓶子里的药，是可以事先大规模生产，然后把它分发到药厂、放到医院里存着，随时就像任何一个其他静脉注射的药一样，可以注射进去，然后就可以在病人体内完成CAR-T的治备，实现CAR-T的功效。因此呢……

刘诚：确实从理论上说是极其完美的一个解决方案，这也是我认为为什么它在过去的这一两年里激起了这么大的热情吧。那这个体内CAR-T技术听起来如此完美，它在实践中可能会遇到什么样的挑战呢？大家可以想象一下，你要让一个东西送到病人体内，在体内完成这么复杂的一个基因的编辑和制备过程，实际上在技术上是非常复杂的，因为你条件不可控。

刘诚：我就讲一个最基本需要它解决的问题，就是你打进去这个基因编辑，最需要解决的就是它会只去编辑免疫细胞，也就是你想编辑的免疫细胞对象——T细胞，而没有去基因编辑其他的细胞类型。它如果去编辑内皮细胞怎么办？去编辑你的心脏血管细胞怎么办？就是你首先要解决一个专一性的问题。可是你知道我们体内有四十万亿个细胞，有几百种细胞类型，这么多个器官和不同的组织，你是如何实现让它只去改造T细胞、只产生CAR-T，而不去改造和编辑其他的细胞类型呢？这就是体内CAR-T必须解决的头等大事。

刘诚：第二个需要解决的是，你能不能做出足够的CAR-T？大家说我们在体外做，虽然很麻烦，但至少知道我们做出了多少个细胞，我们给了病人多少个细胞。体内CAR-T打进去，你只是提供了一个手段，至于这个患者能够在体内产生多少个合格的CAR-T，你是不可控的。就像有点像说，我这一把撒进去了一把种子，到底能发多少个芽、能长出多少棵树，我是不知道的。你无法控制最终有效的这个药的剂量，你只能说我把制造药的原料给了这个病人，但它能做多少，那真是靠天吃饭了。

泓君：对，所以刘博士，您刚刚提到这两点，我觉得对于普通听众来说听起来可能都会非常恐怖——相当于我自己给自己做一个转基因改造，结果它可能又到不了自己想去的地方，而且它的量可能又超量或者不够。那这个从药企的角度来说，这两个问题可以被解决吗？

刘诚：技术上大家都是有信心逐步去改进的。我认为大药企之所以花这个钱，首先是看到了初步的在临床上的药效，已经证明这条路是走得通的。就以礼来这个星期的新闻来说吧，他们花那么大价钱收购Mecaros这个公司的体内CAR-T——CAR-T本身没有什么特别了不起，就像我们南京传奇的那个CAR-T一样，但是他们实现了用慢病毒的办法这个技术手段，实现了在病人体内能够完成T细胞的改造。更重要的是，他们在临床上，虽然病人不多，四五个病人，能够看到非常好的疗效，几乎这四个病人全部都是complete response。

刘诚：而且坚持到六个月了吧。首先从原厂证明，这条路是有可能走通的。如果这条路能走通，那么又能够解决了CAR-T领域刚说的体外CAR-T的制备、成本、时间的那些类的问题，那么它未来的商业价值和潜力就变得无限了。那么大公司在这个情况下，她是绝对不会丧失这样一个机会，她一定要提前布局。就等于说，其实现在只有看到一些很早期的信号，可能体内CAR-T的路走通，那大旗就已经在压住了，但是其实后面的技术上，可能还有很多需要优化的部分，可能也不是说现在有四五个病人有疗效了，这个药就已经算是完美了、就完成了。

我刚才说的都是好的方面，我现在下面可能就是要更多地讲一讲体内CAR-T会面临的挑战。我们先得解决一个实质问题：体内CAR-T本身是一个制备方法和路径的改变，它没有改变CAR-T本身，它只是把体外制备改成了在病人体内制备。也就是说，CAR-T到今天为止，用体外CAR-T治不了的病，体内CAR-T那就更不要提了。因此它并没有解决当前CAR-T更大的一个问题，就是CAR-T到今天为止，只是在很有限的几类癌症里头有效——淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。也就是说，我们大家所耳熟能详的癌症，什么肝癌、结肠癌、肺癌、胃癌，到现在都没有在临床上证明CAR-T能够达到像在血液瘤里头那么高的疗效。

但是呢，它的魅力在于，如果这个CAR-T在血液瘤的癌症是有效的，它可以用体内CAR-T的方法去实现它，这个就已经给大家看到了很大的希望。

泓君：如果是像刚刚提到体外CAR-T，它的挑战是它的成本非常高，它治疗的时间要非常久，那咱们现在对于体内CAR-T的疗法，它的成本和时间上，大家会有一个初步的预计吗？

刘诚：基本上现在用体外CAR-T，整个一个治疗过程应该在15万美元上下，我说的是制备成本，其中应该有13万是细胞治疗的过程，有2万美元是主要的其中一个原料成分，就是慢病毒——就是装载基因的那部分，是CAR-T治疗中最重要的需要的手段。15万美元换算成人民币的话就是100万，我知道在中国现在的成本基本可以控制在40万左右，或者是上市的产品，在医院的临床期间的不算。

体内CAR-T的优势是，慢病毒那部分它还是需要的，而且它这个慢病毒就算仍然用，大概就可以再降下来，可以降到1到2万美元一个病人。也就是说你初步估算一下，它可以把CAR-T的制备成本降10倍。更重要的是它时间上就没有任何的顾虑，我们刚才说体外CAR-T是28天，如果用体内CAR-T的话，就是一小时就可以完成，也就是说不管从商业化的角度，还是从使用的方便程度，体内CAR-T都有体外CAR-T没法比拟的优势。

泓君：您刚刚提到说，美国做体外CAR-T的这个成本，对应大概100万人民币，但是在中国呢40万就可以搞定。

刘诚：它这个主要是即将在什么地方呢？我们中国制造。而且我觉得中国制造，现在实际上还有进一步降低成本的可能。制备主要是两部分吧，一部分是原料费，再一个就是人工。而这两点，中国的CAR-T治疗的第一批产品——药明巨诺，我顺便说一下，我是药明巨诺CAR-T公司的董事长，所以说呢，我说话要小心一点，不敢违反了规则。但是有些是公开资料我是可以讲的。像药明巨诺，它是中国最早把CD19 CAR-T商业化的，来治疗淋巴瘤的，也是中国在CAR-T领域商业化走得最前的。因为它有历史的原因，就是很多的原料是要进口的，因此最早期的成本是很高的。但是呢，在这过程中，中国整个CAR-T治疗的供应链起来了，原料各方面都赶上来了。因此我就完全可以预判，在未来的一段时间里头，它的成本会有大幅度下降。因为中国的仿制品出来了，而它的价格要远远低于国外的同类产品，那中国的人工本身就比国外便宜嘛，这就更不用说了。

泓君：嗯，是的，是的。然后您提到说，CAR-T这一个疗法本身，它可能是有局限的，就是它目前来看，更多还是在解决血液瘤的问题，它可能不能很好地处理实体瘤。起码我们现在在临床研究中，还是发现有这样的问题。为什么它更好地可以去解决血液瘤，可以达到这么好的疗效，但是在实体瘤上面又比较束手无策呢？

刘诚：首先，实体瘤和血液瘤的区别是什么？我们常讲的血液瘤，癌症细胞是在血液循环里头的，或者说即使是淋巴瘤，淋巴瘤也知道它的血供非常发达，免疫细胞在血液循环中间很容易进入淋巴组织的。当你给病人回输一个CAR-T的时候，它是在血液循环里头的，那么如果你的癌症细胞的对象也是在血液循环里头的，就很容易找到它。但是如果是个实体瘤的话，因为实体瘤是长在组织和器官里头的，它本身就不太容易找到。可是它好不容易找到了，只发现人家是一个很硬的肿块，它要一层一层地钻进去，这个过程是非常非常难的。我们把它叫实体瘤的免疫细胞浸润，这个浸润过程它要遇到很大的阻力。所以说它识别实体瘤细胞的效率，和它能够把实体瘤浸润进去的效率，比起血液瘤大大地降低了。当前的技术还没有完全能够解决改造过的免疫细胞如何能够钻进实体瘤，并且消灭实体瘤这样的疗效。现在技术还在初期阶段，我认为，而血液瘤就没有这样的问题。

泓君：理解。您刚刚说，现在从这个治疗方案里边，我们还没有找到一个免疫细胞可以攻破实体瘤的方法，这个其实不是CAR-T这个技术所限——

刘诚：其实整体对于免疫细胞来说，它来攻击肿瘤，本身就是一个非常非常难的事情。免疫细胞攻实体瘤，本身就是个很难的问题。实体瘤因为它在结构上就是一个实体的，尤其实体瘤可以长得很大，让免疫细胞去攻击实体瘤，这个本身就是有很大难度的。

泓君：CAR-T呢，刚刚我们提到，它是需要做基因编辑，向您提到比如用慢病毒的载体去带着这个基因，它可以进到人体的免疫细胞里面对它进行改造。那它这个里面有一个时间长短的问题，就因为您刚刚提到说，如果它有幸长到了实体瘤，那它在实体瘤里面往里面去钻，那这个跟它的起效时间也是很有关的，对吧。我也想跟刘博士请教一下，现在这些体外CAR-T，包括体内CAR-T的这些不同的技术，对它的起效时间会有一些什么样的限制吗？

刘诚：起效时间，大家还不是很清楚。如果我们做的是一个血癌，它从你回输的那一刹那起，CAR-T细胞能看得见癌症细胞了，它就可以进攻这个癌症细胞，进攻的同时它也被激活扩增。我们怎么能监测它呢？我们也是通过从患者身上取血样，来观察这个过程——它是什么时候看得见、什么时候被激活、什么时候扩增的。可是你想象一下，当是一个实体瘤的时候，你回输进去的CAR-T，它要在血液循环过程中去碰到这个实体瘤，这个过程本身就要比血液瘤花的时间长很多。看到以后呢，它还要往里钻。它实际上变成一个数学问题：如果一个直径是10厘米的肿瘤——这是也蛮大、但也蛮常见的10厘米的肿瘤——它里头的细胞数大概在100亿到300亿之间，我们每次回输进去的CAR-T细胞基本上在2亿左右。也就是说，你打进去的T细胞和癌症细胞的兵力对比是1比100。它在同一个时间只能杀死一个，但是它的好处是，它杀死一个可以扩增，T细胞可以变成两个，然后再杀两个，然后变成四个。这就是CAR-T的妙处，就是它越杀越勇，自己的力量就更壮大。但当你面对的是个实体瘤的时候，它的兵力是你的100倍，首先你又不是每一个CAR-T细胞都能够钻到实体瘤里去。也就是说，一个免疫细胞能够进入到肿瘤里的T细胞——

刘诚：它面对的是100倍、千倍的癌症细胞，它真的就变成好汉难敌四手了，这个比例是对它特别不利的。

泓君：非常形象，这个妙处。而且它有一个就是持续时间的问题，就是它在里面可以持续地起效吗？还是由于载体的不同——有一些是暂时的表达，有一些是整合进去的——这个是不是也会有一些差异？

刘诚：你引出了一个特别重要的问题，就是T细胞进到肿瘤里后，是不是就可以很活跃地去杀死肿瘤细胞。如果是血癌，它在血液里看到癌症细胞，血液循环里是没有免疫抑制功能的，因此你进去的CAR-T是活跃的，它可以直接杀死肿瘤细胞，在这个过程中它也不会受到抑制。可是实体瘤里头不仅有癌症细胞，它里头也设了各种各样的方法去抑制免疫细胞。我们把它叫TME，就是Tumor Microenvironment，也就是肿瘤微环境。肿瘤的微环境比起外周血，是对免疫细胞极其不友好的，它有很多种方法让你的免疫细胞进来了也都四肢无力，没有能力再发起进攻了。这也是当前癌症治疗非常非常活跃的一个领域，就是如何能够降低和去除实体瘤里头的免疫抑制。又回到你刚提的那个核心问题，就是说到底它能坚持多久，这个现在也还是个黑盒子，我们不知道有多少个CAR-T细胞能够钻到实体瘤里头去，那就更不知道进去以后能坚持多久了。

泓君：而且您说这个坚持多久，其实我理解您刚刚提到的肿瘤微环境，那相当于肿瘤里面其他的一些免疫抑制功能——这个等一下还可以请您稍微给我们举个例子。就是说这是一层对免疫细胞的杀伤。另外我刚刚其实提到的出发点，是说因为病毒载体的问题，就像您刚刚提到现在体外是用慢病毒这个载体。那其实有一些可能是想要进一步整合到T细胞里面天然的基因组里。比如说像去年年末的时候，像2020年化学奖得主Jennifer Doudna，她也参与了一家公司叫Azalea，融资拿到了8200万美金，也是非常一线的美国投资机构。他们要用CRISPR这个技术结合体内CAR-T——这两个都是非常厉害的技术——直接整合到我们T细胞天然的基因组里。那是不是她也预期这样可以有一个更加持续的表达？

刘诚：我想给你稍微解释一下Jennifer Doudna用她的CRISPR想解决什么问题。首先就是说，用现在的慢病毒、用现有的已经商业化、已经比较成熟的CAR-T治疗方法，到底有什么问题需要Jennifer Doudna去解决？慢病毒本身真的是个病毒，它本身有一个功能，能让你把你想给它的基因整合到宿主细胞的基因组里头去。但是它有一个问题：它的基因嵌入基因组是一个随机的过程。也就是说你想转进去CAR-T这个基因——就是刚才说的那个抗体基因、激活基因——通过慢病毒，它可以有办法把它整合到基因组里头去、稳定在里头，

刘诚：但是你不知道它插入哪一根染色体、插在哪一个位置，你是不知道的。也就是说，我们用今天的方法给一个病人做的CAR-T，比如制备了两亿个细胞，这两亿个细胞里头可能插入的方式，可能有一千种、一万种，不知道。这种就造成了一个潜在的风险——万一插错了怎么办？你如果插了一个地方，把里头一个致癌基因给激活了怎么办？或者说你插入的地方，它表达不好，这就使它是有点模糊。Jennifer Doudna的这个方法就说，我现在有办法控制，我让它插哪，它就能插哪，这就是CRISPR这个技术的优势嘛。Jennifer Doudna想解决的，就是这样一个随机插入的问题，把它变成一个定点插入——我可以很明确地让这个CAR-T基因插入到哪一个染色体的哪一个位置，保证它不会引起问题，同时还能够稳定地、高效地表达。但它并不解决CAR-T本身的问题，它解决的是在制备中让它质量更可靠这样一个问题。

泓君：所以说从这个持续时间来看的话，也还是非常受到免疫抑制的影响。那刘博士可不可以给我们稍微展开解释一下，为什么还要有这个免疫抑制？照理说我们的免疫细胞识别肿瘤去杀敌这件事情，不应该是一个我们自身免疫系统去鼓励、去防御的机制嘛，为什么还要有这些免疫抑制共同存在呢？

刘诚：首先你要知道，如果一个人，我们不去控制和抑制我们的免疫系统，会发生什么事情？我们人体的免疫系统本身就是个双刃剑，它一方面可以帮助我们人体杀死外敌，就是病毒感染、外来的细菌病毒；但同时如果它过于激活，它开始进攻我们自身健康的、正常的细胞和组织，它会产生很多不良的影响。我们平时的过敏、红斑狼疮、各种的自体免疫病，实际上就是我们的免疫系统过度活跃所造成的疾病。类风湿关节炎也是，本身也是一种自体免疫病。那么癌症细胞，为什么会抑制它呢？癌症细胞在人体内，它是个什么角色？我们现代一说起癌症都谈癌色变，就觉得癌症都是坏人、坏细胞，你看它把患者给搞死了。可是在细胞层面，癌症细胞在病人的体内，在它那个细胞组成的这个社会环境下，它不是我们想象中的凶神恶煞的强盗，它是一个自己人——它本身不是外来的细菌，也不是外来的病毒，它是我们自身正常细胞变成了癌症细胞。只是这样的细胞，它丧失了……

刘诚：我们叫去分化了，它不劳动了，没有功能了，同时它的繁殖和扩增不受限制，导致了很多疾病。但是在细胞层面本身来说，它是一个人畜无害、没有主动进攻性、很差的一个细胞。它没有去主动杀死别的细胞，同时它也是我们自源的，不是外源的。因此在免疫系统眼里，它就是一个正常细胞，它不会把它当成凶身去扼杀、去进攻它。

所以说免疫系统它的免疫抑制功能，它是通过一些什么样的方式实现的呢？免疫的控制，一种是激活——我们受病毒感染的时候，我们叫激活免疫系统，去进攻和杀死病毒和病毒感染的细胞。同时它还有一整套免疫抑制机制，它有一系列的免疫抑制因子存在，还有很多专门抑制免疫系统的免疫细胞，它本身也是免疫细胞的一部分，但是同时它就有能力让其他的免疫细胞失去活性。一个典型的我们叫 Treg，Regulatory T Cell，它本身就是T细胞，但是它的功能就是让其他的T细胞不要进攻细胞、不要有活性。这个在体内还有很多非T细胞来源的免疫细胞抑制机制，就像 Myeloid Derived Cells，也是具备抑制免疫系统功能的。这个是一个我认为是我们哺乳动物非常非常重要的一个功能，就是身体是不能让免疫系统长期保持活跃状态的，这会造成整个机体的一系列问题。因此我们现在去要求我们的免疫系统主动进攻癌症细胞，我认为是不现实的，这是反直觉的、不是我们进化中所要求的。这也就是 CAR-T 的妙处就在这——我们实际上是利用免疫细胞，通过人工改造的办法让它去做我们想让它完成的事情，但是并不是免疫细胞本身职责范围内干的事情。就像警察不会去对一个平民开枪一样，即使躺着睡觉它是个闲人，你警察也不能随便对一个闲人开枪。我们的免疫系统看到我们的癌症细胞，它也是这样一个态度。

泓君：对，刚刚刘博士您也讲到了 CAR-T 疗法的一个局限性，就是它现在还是在血液瘤里面。那我想从另外一个角度也去理解一下这个事情，就从商业化的角度。我们看到从2017年开始，美国已经批准上市的一共应该是有七个体外 CAR-T 的疗法，那当然它们全都是用于治疗血液肿瘤的，它们在美国的定价大概都是在50万美金上下。我看到销售额最高的，应该是您刚刚提到的南京传奇生物和 J&J 他们合作做的治疗骨髓瘤的这个产品，它在2024年的销售额达到了19亿美元。其实这个已经满足了在大药厂眼中10亿美元销售额这样一个门槛，它已经是一个非常大的药了。其实我们把这个19亿美元除以50万美金的一个平均价，我们就这样粗略地算一下，其实它大概治疗的是几千患者量。那我看了一下这个骨髓瘤，它大概在美国每年是有大概4万的新确诊这样一个规模，那存量的患者就更多，可能有20多万。我们如果是从它治疗的人数规模来看的话，我们怎么去理解 CAR-T 疗法相比于其他的一些肿瘤的治疗方案，它在血液瘤中的治疗上限呢？

刘诚：你叫新药的研发，它有个基本的原则，就是任何一个创新药刚刚研发出来，它一定是末线治疗。大家知道癌症治疗它分一线、二线、三线、四线，早期癌症它肯定是一线，一线不行二线，二线不行三线。CAR-T 刚刚诞生的时候它都是末线。

刘诚：咱们就拿南京传奇和强生这个案例来说吧。它最初被批准是四线治疗，也就是说前三线都已经失败以后，才用CAR-T。但是在过去几年里，它在四线治疗里头展现了极其优越的疗效，于是在这个过程中，它说我可以跟现在已有的二线去比。结果发现它比前二线的治疗疗效还要好，于是FDA就同意并批准它用于治疗早期的多发性骨髓瘤，也就是二线治疗。结果发现它在二线治疗里头的疗效好得不得了，比四线还要好。当然这也是有道理的，越早期接受好的治疗，疗效就更好，治愈的可能性就越大。因此体外CAR-T到今天为止，实际上疗效不是问题，尤其在血液瘤里头，实际上生产成本是瓶颈。如果生产成本能压下来，生产规模能提上来，实际上有很多病人想接受CAR-T治疗，因为它的疗效实在是太好了。

泓君：对，所以随着治疗的位置从更末线的、都失败的治疗方案不断往前提，它能够汇聚的关注规模就会越来越大。这也就是说，为什么体内CAR-T最近这几个deal都是多发性骨髓瘤的deal，大家想象空间非常大。最近的这些都是针对骨髓瘤这个疗法，它在骨髓瘤中尤其有效，对吧？

刘诚：对，至少说现在体内CAR-T做得最好的疗效，还是在骨髓瘤里面。

泓君：理解。还有一个问题我也想跟您请教，可能会稍微和您刚刚提到的疗效有一点反直觉，或者说有一点不一样的结论。我看了一下美国上市的这七个CAR-T疗法，它们的一些临床数据——像您刚刚提到的起效率或者缓解率可能是比较高的，但是我发现它还有另外一个临床指标，就是无事件生存期，或者说无进展生存期，也就是没有复发、或者说到了一个购买期进展的生存期。我发现其实它的无进展或者无事件生存期其实都还是比较短，中位数可能就是在几个月到十几个月不等。如果从数字来看的话，中位数的患者用了CAR-T之后——当然CAR-T就是一针下去就治完了，不会再重复使用——但是它中位数的无进展生存期可能也就只有几个月到十几个月，但是它的价格又是如此之高。所以刘哥，您怎么去理解它在实验数据上无进展生存期和它价格之间巨大的反差？

刘诚：对，我先把您刚说的这个叫PFS定义给大家讲一下。大家说的PFS，它指的是中位数，它不是指所有的病人。它的中位数是六个月，那么也就是说，在六个月的时候，50%的病人已经复发了。

刘诚：50%的病人没有复发，CAR-T治疗它的妙处就在于，那50%没有复发的病人可以坚持很久很久，可以坚持以年来计算。但是问题在于，大家不知道哪个病人属于那个不复发的50%，哪些病人属于复发的50%，这是现在一大难题。虽然我刚说了它90%的疗效，但有疗效并不是治愈，有疗效它的肿瘤消失了很多，但六个月以后复发了，或者死亡了，就叫我们刚说的PFS。但现在大家最希望的，就是怎么能够找出一个办法，能够把那50%最有疗效的、能够长期不复发的、保持生存的病人找出来，或者把原因找出来，同时能够让更多的病人能够进入到不复发的这个行列里头来，这个是现在整个研究的一个非常大的重点。

泓君：那要通过解决什么样的问题来实现，让另外50%患者不复发呢？

刘诚：它就牵涉到复发的原因是什么，这就是这个科学问题。首先就有一个前提假设，最早大家认为复发的原因是因为抗原丢失了——CAR-T是针对某一个靶点的，如果这个靶点癌症细胞没有了，那你就看不见它了，那就是抗原丢失了，那它就复发了。这也是一类，但现在经过这么多年的数据看下来，这种情况占的比例并不高，也就是说它不能解释为什么50%的病人最后还是复发了。那么现在有另外一个假设：我们传统说的血液瘤，但是很多病人因为在晚期，他的很多癌细胞已经从血液循环里头进入到组织里头了，也就是说他在组织里也形成了一个癌症的小据点，形成了类似像实体瘤这样的结构，也让CAR-T很难进攻它，这叫Extramedullary Disease，就是髓外种植瘤。现在已经发现它是对CAR-T比较有抵抗力的，也是一个非常重要的复发根源。

泓君：听起来就是一旦从血液瘤进入到实体瘤的散灶，CAR-T就有一点难以解决，按今天的技术水平就解决不了了。

刘诚：对。然后其实我们刚才一直在讲疗效的问题，那另外一个也会被大家经常提到的——用CAR-T治疗之后其实也会有一些安全性的问题，比如说它可能会引起一些所谓的CRS、ICANS，就是一些细胞因子释放，然后会引发很多身体的反应。那您怎么看待它的这些不良反应？

泓君：这个分成两个点。第一点就是说，当CAR-T CD19刚刚出现的时候在临床上使用，细胞因子风暴是一个非常非常严重的问题，大概有15%到20%的病人是要进急诊室的，不抢救会死亡，而且确实在早期CAR-T的临床试验中，确实有少量的病人是因为细胞因子风暴去世的。这也是为什么到今天在美国第一批上市的CD19 CAR-T，在批准书上都有一个黑框警告，上面要求所有的CAR-T治疗机构必须离急救室在15分钟的距离以内。但因为这个原因——

刘诚：这也确实大大地限制了CAR-T的推广，因为它只能在中心城市和医疗中心附近治疗。但是我必须说，在过去的七八年里，临床上针对细胞因子风暴的预防，以及出现之后怎么去对付它、控制病情，有了长足的进步。今天大家已经认为，病人不会有太大的生命危险了。只是确实病人需要经历发高烧、寒战、脑子糊涂这样一些发高烧的症状。但是在生命安全这个问题上，已经有临床上比较成熟的手段可以去应对和管理，不至于导致病人死亡了。这是好的一面。但缺点就是，这个问题仍然是一个非常头疼的问题，它也大大地限制了CAR-T的推广。现在在CAR-T领域有很多技术也试图去解决细胞因子风暴的问题，包括我自己的公司，我们技术平台本身的起点就是，能够从机理上、从药物设计的CAR-T结构上，去彻底根除细胞因子风暴的来源。

泓君：刘博士，要不然简单展开讲一讲，为什么CAR-T治疗会有可能引起细胞因子风暴，以及您用什么样的方式去避免、尽量减少细胞因子风暴？

刘诚：对，说到这个技术的根了，这个很有意思。大家叫CAR-T，它的英文缩写是CAR-T，这个T就是T细胞，前面那个CAR，cart就是"汽车"的英文词，在很大程度上它确实像辆汽车。今天所用的CAR-T，它基本的机理有两个功能：识别癌症细胞、靶向结合的能力，还有激活T细胞的能力。现在的CAR-T技术是把这两个功能在分子结构上融为一体的——它是把油门和方向盘焊死的。就是一旦冲着这个靶点去，就会不停地激活这个T细胞，它是没有刹车功能的。你可以想象，如果一直踩油门，发现癌症细胞之后，这个T细胞就会持续地被激活，即使它已经看见癌症细胞、已经开始杀伤癌症细胞，它仍然会被激活，那就会导致T细胞的过度激活。T细胞过度激活之后，它就会分泌大量的细胞因子，结果在临床上就会产生细胞因子风暴。所以从根源上必须要解决T细胞无限激活的这样一个问题——一旦这辆汽车开动，它就不停地要去踩这个油门。

刘诚：让这个CAR-T不停地加速去释放细胞因子，我个人的观点是，这是它根本的原因。那么现在临床上去解决细胞因子风暴，是治标，并不是治本。要想解决这个问题，就必须在分子结构上下功夫，把它的识别系统和激活系统要分开，分成两个不同的分子，利用T细胞本身的自我调节能力，让它又能激活，但又不要持续地过度激活，这样才能从根本上解决细胞因子风暴的问题。

泓君：对，刚刚您也提到，像南京传奇，这其实是来自中国的一家公司。我们其实也看到公开的行业资料，里边提到全球做CAR-T研发的公司已经超过250家，在研的管线也超过500条，其中中国的在研临床项目也是大几百数量级。我们可以看到，从中国的公司数量还是研发的活跃度来说，确实也是处在全球第一梯队。那为什么CAR-T在中国可以做到如此活跃呢？

刘诚：我觉得有下面这几个原因。第一个，从历史上来看，中国是没有现代医学新药研发传统的。医药主体是化学药品，也叫小分子化学药，就是咱们平时吃的药片，以青霉素（Penicillin）为起点，到现在美国已经有大概120年历史了。中国真正的新药研发，小分子化药大概是90年代才开始，基本上晚了将近100年。但中国从改革开放，是从80年代开始的，那个时候正好是生物药在美国兴起，中国大概在2000年前后也加入了生物药的研发。在生物药方面，我们只晚了20年，这两年你看到的很多中国的抗体药被美国大药厂买断、授权，这个起点都是在生物药这个范畴里头，也就是因为我们只晚了20年，我们就迎头赶上了。到了CAR-T这个领域呢，几乎我们中国的CAR-T新药研发是和美国同步开始的，也就是说我们在起步这一点上就没有落后，这个非常非常重要，不像在化药和生物药，我们起步就比别人晚了几十年。中国的机遇，加上中国本身的科研环境刚好也具备了，正好CAR-T这个新的技术诞生的时候，我们中国已经有这个能力开始做新药研发了。如果你看一下全世界现在CAR-T的临床，基本上是中美独大，这两名不相上下，把第三名甩得不知道多远了。这是第一个原因。还有第二个，中国和美国相比，有一个非常大的竞争优势——

刘诚：中国可以非常高效、快速地让自己新研发的创新CAR-T在临床上获得验证——好还是不好，可以在非常短的时间里得到反馈。不好就中断，好就可以往下走，或者进一步考虑如何改进。反馈流程比美国要快好几倍。中国的CAR-T公司又是百花齐放，结合中国临床上的优势，因此在很多方面，我认为是超越美国的。

泓君：您说的临床上的优势，其实就是中国的监管实际上给CAR-T治疗、类似这样的一些疗法开了一个单独的监管通路，可以去做所谓的IIT，去做研究者发起的这样的一些治疗，所以它就可以更快地进入临床去做验证。

刘诚：是的。从政策层面、从监管层面，实际上是非常支持、有利于中国在新药研发领域，尤其是CAR-T领域、基因细胞治疗领域的发展。还有一个层面我觉得必须面对——中国有人口优势。过去说人口红利，中国实际上有"病人红利"。中国病人的数量和集中程度，是世界上任何一个国家都无法比拟的，这本身就是一种资源。

泓君：是的，就是有很多的肿瘤患者。对于地广人稀的一些国家，可能做一个临床试验，患者的入组会很慢，那自然能够体现疗效的时间也需要更久。在中国，这件事上就有很大的优势。

刘诚：没有办法，这个比国外都是指数级的优势。还有第三个优势，就是中国医疗体系的优势。大家知道西方的医疗是社区医疗，一个癌症病人首先看的是他的私人医生、社区医院，一级一级往上，最后到最好的肿瘤中心的时候，已经是非常晚期了，而且大部分病人在这个过程中，要么治好，要么就去世了。中国因为不受限制，一个肿瘤患者出现以后，可以到全国任何医院去挂号。而中国人传统的医疗观念，就是有了大病，尤其是癌症，先去最好的医院去看。这个客观的结果，就是使中国的患者，尤其是癌症患者，高度集中在北上广深，或者省会城市的三甲医院。这样的话，如果在这些医院开展临床，效率非常高。再加上政策支持，中国又有巨大的患者医疗资源。

泓君：再加上医疗体系效率高、高度集中，这几个因素加在一起，就为中国的细胞治疗研发创造了一个非常好的环境和条件。

刘诚：对的。您刚才提到第三点，其实我也想延展一下。因为大家都在说美国这种分级诊疗的制度，就是有社区医疗这个制度，其实是一个很好的、层层分流的一个制度。我知道国内其实大家也在推动分级诊疗这样一个概念，但确实我觉得，就像刘博士所说的，对于像癌症这样的重病大病，如果在社区一步步地去治疗，可能反而会耽误病人的治疗。所以说，真的不同的病种，可能也不是一个一刀切的治疗机制，我们还是要分情况去具体分析。

刘诚：确实是这样的。

泓君：其实您提到了政策的支持，还有临床病人的集中性，我在想，这个跟技术是有关系的吗？因为我们说，治疗疾病核心还是靠研发，需要去投入，要了解学术的历史，要知道这些生物学、人体是怎么工作的，然后要有很多实验失败、不停积累经验。您觉得，如果我们单从技术的角度来看，中美在体内CAR-T上，技术积累是怎么样的？

刘诚：体内CAR-T说到底是一个工程应用的范畴，不太涉及基础科学。在我们科技圈里有句话，中国人只要是搞技术、搞工程，我们可以把最难、最硬核的东西做到极致。实际上，这个事情我认为在体内CAR-T上得到了完美的应验，因为它确实是一个应用工程范畴的东西。当大方向很明确，我们需要实现的目标和标准很清晰的情况下，中国人的这种智慧就特别地发挥出来了。

泓君：所以体外CAR-T，它是更偏向于一个科研与研究的问题？

刘诚：体外CAR-T是这样的，必须承认，CAR-T整个这个概念是美国开始的，他们90年代就开始了，用的是体外CAR-T，也研发了二三十年。中国实际上也是弯道超车了。而体内CAR-T也必须承认，这个概念最早是Carina这几个公司、Boston这个公司在研发……

主持人：但中国追赶和超越的速度太快了，这个就特别像电动车（Electric Vehicle）。可能Tesla是最早把EV这个概念打穿的，但中国赶上和赶超的速度和能力实在太强了。

刘诚：对。因为您刚提到了体内CAR-T是一个工程问题，同时中国有上百家公司在做，那医院、医生、患者，他们该怎么去判断哪家公司的CAR-T是一个高质量的产品？

这是一个世纪难题。你把CAR-T按照药去监管，那比较好办，中国有统一的CDE就可以管了。但现在中国因为要支持创新，在做研究者发起的临床试验（IIT）的时候是按照技术去管理的，那么各家医院各有各的标准、各有各的做法，很难重复，也很难监管。最后就是百花齐放，真正好的最终会在医疗应用中脱颖而出。

主持人：其实我觉得IIT不仅仅涉及到细胞治疗。在中国，其实也在一定程度上存在一些灰色地带和乱象。有很多，比如大家说的干细胞疗法、各种各样的抗衰疗法，其实在很多医院也是包装成IIT再给患者使用。我觉得这不仅仅是CAR-T的问题。刘博士刚刚说得很好，这种方式可以鼓励创新，但它可能有一个反面——对于患者来说，每一个患者的健康对他自己而言都是100%的事情。如果他成为一个质量不够好、甚至是灰色产业的牺牲品的话，那确实是一件令人感到非常可惜的事情。

刘诚：是的。这件事情在中国过去十年里摇摆过几次。最早大家都知道魏泽西事件，那是细胞治疗，发生在CAR-T之前。后来CAR-T出来以后，也在一定程度上挽回了一些名誉，因此现在这个天平又摆向了更加支持、更加放开的方向。但我也比较担心会被人滥用，这个问题太复杂了。监管上到底把它归于一种技术，还是归类成一种药——刚才说美国是归类成药品，中国没有按药来归类。

中国刚刚颁布了818号令，是一个非常好的折中方案：如果你是局限在某一家具体的医院来做CAR-T，那么就把它定位成技术；但如果你想在全国范围内进行商业化销售，那就必须按药来监管。相当于是一个双轨并行的监管机制。

主持人：那你觉得美国的监管是过紧了吗？

刘诚：我个人认为是过紧了。这也导致美国就变成华山一条路，越走越窄，成本越来越高。美国去年还开过一次Open Forum，就是FDA倡导的公开的公众会议，其中Carl June——就是CAR-T领域当年的一位先驱——专门讲到了中国的IIT，他警告与会人员说，中国的政策非常支持创新，政策上的差异将会导致中国在CAR-T领域超越美国。

主持人：我当时心里就在笑——已经超越了。

刘诚：是的，是的。

主持人：对。其实刚刚您也提到，实体瘤难治不仅仅是CAR-T本身基础层面的问题，这可能是我们整体癌症治疗中一个很难攻克的难点。我也想在最后，把CAR-T治疗放回到整个癌症治疗的版图里来讨论。其实刘博士刚刚的讲解中，已经多多少少都触碰到了……

泓君：到底癌症还是一个什么样的情况，实体瘤是一个什么样的疾病。其实我们也看到，治疗癌症有非常多不同的疗法，像您刚刚提到的小分子、抗体，现在有越来越多非常新型的治疗方式，包括CAR-T，然后也包括一些大家现在可能也经常会听到的，比如ADC，还有核素的治疗。我也想请刘博士帮我们再去理解一下，癌症这个疾病它到底是一个什么样的疾病，不同的疗法它是一个什么样的治疗逻辑，这样也帮我们更好地去理解，CAR-T在这个理念里是一个什么样的存在。

刘诚：我认为，我们把癌症一定要看成一个社会层面的事情。你把我们每一个人都想成是一个由上万亿个细胞组成的一个社会。在一个健康的人体内，平均下来一个成年人身体大概有40万亿个细胞，相当于5000个地球人口。这40万亿个细胞，在一个健康的人体里，他们是怎么生活的？他们是分工协作的——心脏细胞组成一个心脏器官来提供血液循环的动力，肺器官提供呼吸氧气，我们的肝细胞提供血中各种化学成分的处理和消化。它是一个非常和谐的社会，大家分工协作，各尽所能，按需分配。在血液循环里，你需要的养料都可以通过血液带给你。我曾经算过，按照人的寿命来算，我们一个人在细胞层面的寿命大概是100万年。这事实上也说明了一个问题，就是这样一个由细胞组成的社会，是高度稳定和谐的社会。

那么在这样一个好的社会里，怎么就出现了癌症细胞呢？在这么高度分工和谐的社会里，癌症细胞到底是个什么样的存在？就是说，突然由于各种各样的原因——天灾人祸、基因突变——产生了这样一个细胞，它不干坏事，但它也不干好事。比如我是个肝脏细胞，我本来应该干活的，我现在就是不干活了，学术名字叫去分化。我不再参与人体内应有的这些新陈代谢的劳动，但是该吃吃、该喝喝，我从血液里吸收养料、吸收氧气，我跟其他肝细胞一样，照常消耗体内的这些资源。这还不够，不仅它自己不参与劳动、只管吃喝，而且它丧失了对自身繁殖的控制，它可以不停地繁殖——一个细胞变成两个，两个变成四个，它的所有后代传下来也都不干活。

那么第三层呢，它在同一个地方待的久了，它发现这个地方待不下去了，因为癌症细胞太多了，养料供应、氧气供应都出问题了，于是它就从肝脏通过血液系统搭个顺车，跑到别的组织去安家了，就是我们常说的转移了。这我说的都是它的行为学层面的描述。我们人类社会里我也经常看到这样的现象——它在消耗社会的资源，但是它又不参与社会的分工，同时它还在不停地扩增和繁衍，而且还到处乱跑。

那它为什么会对体内造成这么可怕的效果呢？基本上癌症就这么几点。第一个，当它大到一定的程度——

刘诚：它会对体内的资源造成非常大的消耗，却又不提供任何贡献。第二个最大的问题，我们死于癌症，是因为癌细胞多到一定程度，会影响所在器官的正常功能。不干活就算了，你还不让正常细胞干活——跑到肺里头，把肺管子给堵了；在肝里头，大到一定程度，把正常肝细胞的功能也给阻断了。最后导致器官衰竭，整个人体这个细胞社会的和谐被破坏掉，整个新陈代谢被阻断，导致临床上各种各样可怕的结果。这就是我对癌症的看法。

但是你再倒过来退一步，癌症细胞还是我们自己细胞社会中的一个成员，它不是一个外来的入侵者，它又是抱团的。因此所有癌症治疗的手段，你可以看到有一个基本的思路，就是我怎么去杀死它。那么杀死的一个基本原则，就是你得区分开哪些是癌症细胞、哪些是正常细胞。可你想象一下，它又是你自己身体的一部分，它除了不干活、不停繁衍以外，没有其他的特征，和正常细胞的特征区别实际上是很小的。

因此第一代的化疗，掉头发之类的，为什么？因为化疗区分癌症细胞和正常细胞的基本手段，就是癌症细胞分裂快、正常细胞平时不怎么分裂，那我就把所有分裂的细胞都杀掉，就可以把癌症细胞杀掉了。可是它忘掉了，我们长头发是靠毛根的细胞不停地分裂才能长出来的。也就是说，用了化疗，在杀死癌症细胞、不让它分裂的同时，我们的头发也就不长了，也就脱发了。而且同时，我们血液里的免疫细胞、骨髓里的很多细胞，也是要不停分裂的，那么也被抑制了，所以副作用就非常强。也就是说，靠细胞是否分裂来作为区分手段，这个区分性是很差的，副作用也是极高的。

这也就引出了后来我们说的更好的方法——靶向治疗。如果我们能找到某一个抗原、某一个分子、某一个基因产物，是癌症细胞表达而正常细胞不表达的，我们就针对它作为区分的手段，那么就可以让正常细胞不受侵害，而专心地去杀死癌症细胞，这也就是今天所说的靶向治疗。所谓ADC，A代表抗体（antibody），D代表drug conjugate，也就是说……

刘诚：我把抗体去识别某一个癌症细胞，专一地把它定点，同时给它带一个毒药，就是那个drug，就是那个toxin，把癌症细胞毒死，这就是所谓ADC的机制。那么很多手术、Gamma刀，你可以看成是定点切除，我把整个癌症细胞聚集的一个居民点，用外力彻底清除掉，扔个原子弹把它灭掉。Gamma射线、放疗、手术是直接物理手段，就把癌症细胞的聚集点彻底搬掉；放射就是用照射的办法，把癌症细胞的聚集点彻底烧掉；所谓的药，就是用化学的办法，通过血液循环把它带到癌症细胞的聚集点，去杀死肿瘤细胞。因此，基本上你要从这个角度去理解的话，你可以对任何一种癌症细胞的治疗方法都有一个比较清晰的理解了。

泓君：刚刚刘博士帮我们解释了一下整个癌症的治疗框架，我觉得讲得特别好。那怎么看CAR-T在这一个治疗版图中的位置，它是不是一个最好的武器呢？

刘诚：我个人认为，从各方面讲，它都是一个最好的武器。免疫细胞，你把它看成是人体内的警察好了，武警部队，或者是军队，它本来的目标是保家卫国的，就外面有一个病毒入侵了，我去干掉它，就是军队和警察，抓坏人的，抓外面的入侵者的。因此，很大程度上它对癌症细胞之所以无能为力，就是因为癌症细胞在它眼里是正常人。CAR-T就说，嘿，我告诉你谁是坏人，让它发挥原有的免疫细胞的功能，就是——

泓君：你也可以说强制它，也可以说诱导它，去识别癌症细胞，把癌症细胞看成是入侵者，看成是坏人，来杀死癌症细胞。这个是它基本的一个概念。它为什么是最好的？因为它本身就是我们社会里头的警察、军队，它本身就干这个事儿的。它唯一缺的就是认不出坏人，我们只要教会它怎么识别癌症细胞，剩下的活儿它都会干，它就是天生就是干这个的。而不像我们所谓用的化学药品，是一个非常外力的、不是一个非常自然的行为，因此它有很多的副作用，从根本上就是无法避免的，不像CAR-T。

泓君：您怎么去看待CAR-T治疗，或者说它未来要往一个什么样的方向去发展呢？我们刚刚也提到了很多它的限制。

刘诚：我个人认为，最重要的发展就是要把CAR-T治疗的疗效，从血液癌症扩展到实体瘤癌症。因为这么好的革命性的疗法，到现在局限在寥寥几个血液肿瘤，实在是太可惜了，而90%以上的患者还都是实体瘤患者。

泓君：体内CAR-T，是不是CAR-T整个治疗的一个终局？刘博士，您怎么看待这个问题呢？

刘诚：任何一个科学技术的发展，它最后都是一个互相补充，而不是一个取代的过程。因为体外CAR-T它最大的优势，是具有极强的可控性，从技术上、从它的工程化过程上，它的缺点就是成本，但是它的优势是质量。体内CAR-T解决的不是疗效的问题，它解决的是成本问题，它甚至是个商业化的问题。因此我个人认为，未来的发展它一定是并存的。就像任何社会里最后奢侈品和不同工业品共存一样，最后我们一定要普惠，就一定要解决成本问题、解决分配问题，用体内CAR-T，我认为能够解决大多数的癌症。但是体外CAR-T它的优势，可能能解决最难治的肿瘤，或者说肿瘤非常晚期，你还是需要体外的CAR-T，在这种可控的情况下来治疗，也就是说特效药。

泓君：是的，是的。回到刚才刘博士说，其实现在CAR-T治疗实体瘤……

泓君：您既认为它是一个未来重要的发展方向，但它其实也面临非常大的挑战。那我想最后问一个问题，刘博士，您觉得癌症可以被治愈吗？在这个过程中需要解决什么样的关键问题？我们多久可以预期它被治愈呢？

刘诚：我特别乐观，我个人认为在我的有生之年肯定能治愈，最多二十年。我们从早期的化学化疗，到靶向治疗，到今天的免疫治疗，我认为从观念上已经有了几次飞跃。到了今天，我们已经是要用患者自身的免疫系统去治它自己的病了。这个在哲学上已经达到了极高的境界。下面需要的就是技术上的手段。我坚信，人类的智慧在解决技术问题上从来都不是问题，你只要给予它足够的时间、足够的资源和支持，它就一定能够实现。

泓君：我刚刚听您聊，觉得整个讲述非常通俗，也非常激动人心。所以您的判断是二十年，您觉得所有的癌症，不管是血液瘤、实体瘤，都可以被治愈吗？

刘诚：首先我把治愈定义一下。我的治愈的基本定义是，我希望人不要死于癌症，至少大多数人不要死于癌症。也就是说，我希望当一个人得了癌症的时候，他想到的不是"我要死了"，而是"哎呀，真麻烦，我得去看病了"。我们也经常得各种各样的病，但没有像被诊断出癌症那样谈癌色变。这是我人生的目标，就是把癌症变成一个可以治疗的疾病，不是被判死刑的疾病，可以比较正常地生活下去，可以与癌共存的这样一个概念。也就是说，在每一种癌症上，人类都能探索到一些解决方法。